NTP 0798: Industria farmacéutica: medidas preventivas de la exposición a principios activos - Año 2008

Las NTP son guías de buenas prácticas. Sus indicaciones no son obligatorias salvo que estén recogidas en una disposición normativa vigente. A efectos de valorar la pertinencia de las recomendaciones contenidas en una NTP concreta es conveniente tener en cuenta su fecha de edición.

1. INTRODUCCIÓN

En las Notas Técnicas de Prevención 721, 722, 723 y 724 se revisa la problemática relacionada con la exposición laboral a principios activos farmacéuticos, desde la etapa de investigación de nuevas sustancias hasta la elaboración de los fármacos en la industria químicofarmacéutica. Es evidente que los riesgos higiénicos derivados de esta actividad pueden suponer daños sobre la salud de los trabajadores y por ello es necesario realizar una evaluación de riesgos específica basada en la peligrosidad y potencia terapéutica conocida de estas sustancias y adoptar las medidas preventivas adecuadas. 

Uno de los puntos de partida para estudiar esta exposición es el establecimiento de modelos de sistemas de categorización de principios activos farmacéuticos. Los más revelantes son el sistema de Naumann et al. (1996), descrito en la NTP 722 “Los fármacos en la industria farmacéutica (II). Control de la exposición por categorías”, y el sistema propuesto por SafeBridge Consultants. Inc en 2002. 

Esta NTP presenta en primer lugar el sistema de categorías propuesto por SafeBridge para, a continuación, a par tir de los dos sistemas de categorías revisados (Naumann y SafeBridge) y de la experiencia disponible, proponer un conjunto de medidas preventivas para la manipulación de principios activos farmacéuticos. 

(*) En el momento de redactar la NTP, el grupo estaba formado por las siguientes personas: Salvador Alfocea, Alex Arévalo, Montse Closa, Elvira Delfín y Mónica Safont (Boehringer Ingelheim España S.A.); M. Paz Arias y Begoña López (Esteve Química SA); Francisco Berbel (Unión Químico Farmacéutica, S.A.); Esther Bricios, Sonia Rubio y Alejo Torres (Grupo Uriach); Inma Cruz, Francesc Cussó y Mónica Hernández (Merck Farma y Química, S.A.); Serafín Barrena, Ramón Escamilla y Jordi Jansá (Grupo Ferrer Internacional); Verónica García (Ipsen Pharma); Xavier Guardino, Jordi Obiols, Xavier Solans, Dolores Solé y Elena Zaballa (Instituto Nacional de Seguridad e Higiene en el Trabajo); Antonio José Márquez (Farmhispania); Enric Moyés y Joan Portella (Almirall Prodesfarma); Gemma Vallés (Kern Pharma); Jose María Ruiz (Novartis Farmacéutica, S.A); Margarita Martínez (Grupo Chemo); Carlos Berrade y Cristina Urrutia (Laboratorios Cinfa SA).

2. SISTEMA DE CATEGORIAS SAFEBRIDGE®

La clasificación de un principio activo mediante este sistema se basa en la toxicidad y la potencia farmacológica del mismo, datos que se obtienen a partir de los estudios toxicológicos llevados a cabo para evaluar los efectos de estas sustancias en animales. Los mecanismos de la acción farmacológica, dosis terapéutica y el espectro y gravedad de los efectos clínicos observados proporcionan la base para evaluar la toxicidad. El proceso de evaluación implica clasificar el compuesto químico en una de las cuatro categorías siguientes:

1. Toxicidad baja
2. Toxicidad intermedia
3. Potente / Tóxico
4. Muy potente / Muy tóxico

Así, por ejemplo, un compuesto clasificado en la categoría 3 ó 4 se asocia a bajas dosis terapéuticas (por ejemplo, efecto terapéutico a dosis de, aproximadamente, 10 mg o menor), y/o a un potencial efecto genético en individuos expuestos (por ejemplo, carcinógeno, mutágeno o tóxico para la reproducción en estudios con animales y/o en ensayos clínicos en humanos). 

Las características de potencia y toxicidad del compuesto utilizados por el sistema SafeBridge para establecer cada una de estas categorías se indican en la tabla 1. 

Es habitual que sean utilizados solamente uno o dos criterios o características para clasificar un compuesto dentro de una determinada categoría, y no es de esperar que todos los criterios enumerados en cada categoría se cumplan. En líneas generales, los compuestos clasificados en la categoría 1 pueden ser irritantes, sin efectos sistémicos, o éstos limitados, y sin efectos genéticos (sin efectos mutagénicos, carcinogénicos ni efectos sobre la reproducción (que pueden incluir efectos teratógenos)). 

La categoría 2 incluye una gran variedad de sustancias farmacéuticas, y se puede caracterizar por compuestos con efectos sistémicos (efectos sobre el corazón, hígado, pulmones, etc.) pero no efectos genéticos, o éstos limitados, a las dosis que se espera hallar en el puesto de trabajo. 

Los compuestos de la categoría 3 se consideran potentes y/o tóxicos e incluyen sustancias que pueden producir efectos sobre la salud a bajas dosis y pueden tener efectos irreversibles y graves, como pueden ser efectos genéticos.  

La categoría 4 se reserva para aquellas sustancias muy potentes y/o muy tóxicas, que a dosis extremadamente bajas tienen efectos irreversibles y graves. Esta categoría también incluye aquellas sustancias que pueden tener un efecto grave a bajas dosis en subpoblaciones de la población trabajadora, como mujeres que puedan estar embarazadas, asmáticos y trabajadores con alteraciones hemáticas y hepáticas no graves, que pueden ver incrementado su riesgo cuando manipulan estas sustancias. 

En general, en el caso de compuestos nuevos, o en situaciones donde la información disponible no es suficiente para llevar a cabo una evaluación, se asume que presentan las características de un compuesto potente, hasta que no se demuestre lo contrario. Por lo tanto, se recomienda que se asigne por defecto a estos compuestos la categoría 3 (compuesto tóxico/potente) hasta que se disponga de información suficiente para decidir la categoría que le corresponda. La información necesaria para establecer una categoría en el caso de compuestos nuevos podría ser: mecanismos de acción farmacológica, la relación estructuraactividad e indicación terapéutica.

3. RECOMENDACIONES PREVENTIVAS

Una vez establecida la categoría de una sustancia se pueden asociar unas determinadas medidas relativas a los ambientes de trabajo, controles de ingeniería, prácticas de trabajo, equipos de protección personal, tratamiento de residuos, etc. para esta categoría (véase un ejemplo en la figura 1).

Sin embargo, aparte de la potencia farmacológica y la toxicidad, que definen la categoría, deben tenerse en cuenta otros factores que no afectan directamente a la potencia y la toxicidad propias del principio activo (y por lo tanto no varían su categoría), pero sí que pueden hacer variar los requerimientos de seguridad para su manipulación y la adopción de medidas preventivas concretas (véase tabla 2).

Variables como la cantidad de producto a manipular (no es lo mismo una planta de producción que un laboratorio), o su concentración, las características físicas, especialmente las referentes al tamaño de partícula en el caso de polvo, o de presión de vapor en el caso de líquidos, la duración del trabajo o la escala de operación del propio proceso de fabricación o manipulación, deben ser consideradas a la hora de abordar el problema. 

Basándose en las medidas de prevención asociadas a los criterios de clasificación de los principios activos establecidos por Naumann y por SafeBridge Consultant Inc.®, en la tabla 3 se indican las principales medidas preventivas a adoptar en función únicamente de la categoría específica del fármaco a manipular. Es necesario indicar que las medidas preventivas propuestas además de no ser exhaustivas, sino sólo indicativas, deben tomarse exclusivamente como referencia, y según las variables comentadas en la tabla 2, adecuarse específicamente en cada caso a los resultados de la evaluación de riesgos del proceso, asociado al conjunto de características del propio proceso o de la fase productiva y del principio activo farmacéutico o del fármaco en cuestión. 

Finalmente, otro aspecto a tener en cuenta en estos procesos es la protección contra explosiones (ATEX) que debe considerarse en todas y cada una de las operaciones en las que intervengan sólidos y líquidos inflamables y combustibles.

BIBLIOGRAFÍA

(1) OBIOLS, J. Los fármacos en la industria farmacéutica (I): exposición peligrosidad y riesgos para la salud. NTP 721Notas Técnicas de Prevención.
Barcelona, INSHT, 2006. 

(2) OBIOLS, J. Los fármacos en la industria farmacéutica (II): control de la exposición por categorías. NTP 722Notas Técnicas de Prevención. Barcelona, INSHT, 2006. 

(3) OBIOLS, J. Los fármacos como agentes químicos en la industria farmacéutica. (I): Evaluación de los principios activos. NTP 723Notas Técnicas de Prevención. Barcelona, INSHT, 2006. 

(4) OBIOLS, J. Los fármacos como agentes químicos en la industria farmacéutica. (II): Valores límite y vigilancia de la salud. NTP 724Notas Técnicas de Prevención. Barcelona, INSHT, 2006. 

(5) BRUCE D. NAUMANN, EDWARD V. SARGENT, BARRY S. STARKMAN, WILLIAM J. FRASER ET AL. Performancebased exposure control limits for pharmaceutical active ingredients. American Industrial Hygiene Association Journal 1996: Vol 57; 3342.

(6) ADER A. W., FARRIS J. P. AND KU R. H. Occupational health categorization and compound handling practicesystemsroots. Application and future.
Chemical Health and Safety, July/August 2005: 2026. 

(7) FARRIS J., ADER A. W. AND. KU, R. H. History, implementation and evolution of the pharmaceutical hazard categorization and control system. Chemistry Today, 2006: Vol 24 (2); 510.